Metionina: más allá de la síntesis proteica

La metionina no ha sido una excepción en este planteamiento, pero el estado de conocimiento actual señala que este aminoácido esencial desempeña otras funciones (ver figura 1), por lo que en la actualidad se está investigando el efecto de la administración de metionina en múltiples procesos biológicos, observándose efectos beneficiosos y perjudiciales tanto de la restricción, como de la suplementación. Es por ello, que se considera la metionina como una espada de doble filo respecto a la salud y a la enfermedad (Navik et al., 2021), siendo considerado como el aminoácido natural con mayor potencial tóxico (Hafez et al., 1977). Cabe indicar, además, que diferentes estudios señalan que la administración de metionina en etapas críticas de la vida puede modificar el epigenoma, desarrollando efectos a largo plazo, incluso transgeneracionales (Alharti et al., 2018).

En el presente artículo se analiza el papel de la metionina en diferentes funciones biológicas, así como los efectos relacionados con el déficit o el exceso (toxicidad).

Estas modificaciones epigenéticas están programadas, pero en el transcurso del desarrollo se pueden producir modificaciones no programadas, consecuencia de factores ambientales muy diversos (p.ej., nutrición, estrés, etc.). Cabe recordar que en la embriogénesis temprana (antes de la implantación) se borran las marcas epigenéticas, por lo que en la fase de mórula el genoma está globalmente hipometilado. En consecuencia, las modificaciones epigenéticas consecuencia de factores ambientales solo emergerían en la siguiente generación (F1) si de produjeron tras la implantación en el útero (en fase de blastocisto). Estas modificaciones podrían llegar a la siguiente generación (F2) si hubiesen afectado a las células primordiales germinales, que darán lugar a los gametos (Jouve de la Barrera, 2020).

Se han identificado 3 mecanismos epigenéticos principales: la metilación del ADN, la modificación de las histonas (p.ej., mediante metilación, acetilación, fosforilación o ubiquitinación) y el RNA no codificante. La metionina es esencial para el mecanismo de metilación, ya que es necesaria para la síntesis de S-adenosil metioniona, el principal compuesto donador de grupos metilo.

La metionina puede modular el estatus antioxidante directamente a través del sistema metionina-sulfóxido e indirectamente a través de la síntesis de glutatión.

La metionina, en forma libre o como integrante de proteínas forma parte del mecanismo celular que ayuda a reparar los daños causados por el estrés oxidativo, interactuando con diferentes tipos de radicales libres, como radicales hidroxilo, peróxido de hidrógeno, peroxinitritos, cloraminas, etc. Cuando interacciona con estos radicales, la metionina es oxidada a metionina sulfóxido, que, en condiciones extremas de estrés oxidativo, puede ser subsecuentemente oxidada a metionina sulfona (Vogt, 1994). La formación de metionina sulfona es irreversible, pero la metionina sulfóxido puede ser reducida a través de un sistema enzimático de metionina sulfóxido reductasas (Msr) dependientes de NADPH (Lee & Gladyshev, 2011).

Esta reactividad de la metionina le permite proteger a las proteínas de la oxidación, pero actualmente se considera que puede representar un mecanismo de regulación de la actividad biológica de múltiples moléculas dependiente del estado redox celular (Drazic & Winter, 2014). De hecho, en células eucariotas se ha observado que en situaciones de estrés oxidativo se incrementa el contenido de metionina en las proteínas, consecuencia de una alteración en el proceso de traducción. Este mecanismo se produce a través de la acilación con metionina del ARN de transferencia (ARNt) que no codificaría para metionina. Esta reacción está mediada por la metionil-RNAt sintetasa, que en situaciones de estrés es fosforilada por la ERK1/2, determinando que pueda unir residuos de metionina a moléculas de ARNt que codificarían para otros aminoácidos (Aledo, 2019).

Por otra parte, la metionina puede ser metabolizada a cisteína, la cual puede ser posteriormente empleada en la formación de glutatión, que es el principal antioxidante celular. El glutatión interviene en la detoxificación de xenobióticos mediante conjugación, en el mantenimiento del balance redox y en el secuestro de especies reactivas (mediante reducción). También actúa como sistema de almacenamiento de cisteína, ya que ésta forma parte del glutatión y a través del ciclo gamma-glutamil se puede realizar un aporte extracelular continuo de cisteína (Denzoin et al., 2013). Conviene recordar, que la cisteína es muy inestable y sin este sistema se oxidaría rápidamente, generando un problema de deficiencia y de estrés oxidativo, ya que la autooxidación de la Cys genera compuestos tóxicos (Denzoin et al., 2013).

A partir de la Cys se puede sintetizar también taurina y sulfuro de hidrógeno (H2S), moléculas que también forman parte del sistema antioxidante de los organismos (Jong et al., 2021; Shefa et al., 2018). Recientemente, además, se ha demostrado que la metionina puede incrementar la tolerancia celular al estrés oxidativo, modulando la ruta de las pentosas fosfato y la producción de NADPH, que es esencial para los procesos de reducción (Campbell et al., 2016).

• Producción y actividad de inmunoglobulinas. Se ha observado en diferentes especies que la deficiencia de metionina reduce la síntesis de inmunoglobulinas (Liu et al., 2016; Wu, 2019). El mecanismo se desconoce, pero podría estar relacionado, por una parte, con el papel de la metionina en la síntesis proteica. Cabe indicar que la metionina es el principal aminoácido iniciador de la síntesis proteica en un amplio número de proteínas (Savino et al., 2022). Por otra parte, la metionina actúa también como donador de grupos metilo y podría regular la expresión génica. Hay que tener presente que las modificaciones epigenéticas desempeñan un papel fundamental en desarrollo y diferenciación celular, incluidos los linfocitos B, productores de inmunoglobulinas.
• Producción de citoquinas proinflamatorias. La metionina puede modular la producción de citoquinas proinflamatorias (p.ej., TNF-αa, IL-8 o IL-1β) regulando la actividad de la del factor nuclear NF-kB y vía de señalización dependiente de la proteicinasa de activación mitogénica (MAPK) (Lan et al., 2020) (ver figura 7).

• Proliferación, diferenciación y muerte celular. La metionina, a través de la producción de S-adenosilmetionina (SAM), interviene en la síntesis de poliaminas (p.ej., espermina, espermidina), las cuales intervienen en múltiples procesos biológicos, tales como la estabilización del ADN, la regulación de la traducción y transcripción, la proliferación y diferenciación celular, incluidas las células del sistema inmune, y la regulación de los mecanismos de muerte celular, tanto de la apoptosis como de la autofagia (Sagar et al., 2021; Xuan et al., 2023). Para asegurar la integridad celular y genómica, en condiciones de estrés, las células son capaces de detener temporalmente el ciclo celular en puntos específicos (Puntos de chequeo metabólico). Uno de los mecanismos que intervienen en esta regulación es la relación entre S-adenosil metionina y S-adenosil homocisteína (SAM/SAH), de forma que una reducción en este cociente es rápidamente detectada por la célula, desencadenando una cascada de señalización celular que detiene el ciclo celular en la fase G1, ya que se bloquea la replicación del ADN (Lauinger & Kaiser, 2021). Si las condiciones desfavorables perduran se iniciará el proceso de muerte celular.
• Integridad de la barrera intestinal y modulación de la respuesta inflamatoria. La mucosidad intestinal no solo actúa como barrera física con agentes infecciosos, toxinas y antígenos alimentarios, sino que también genera señales antiinflamatorias a las células dendríticas de la mucosa intestinal. Se considera la mucina tipo 2 es el componente más relacionado con estas señales antiinflamatorias y se ha observado que el aporte de metionina regula la concentración de la glicoproteína secretora de esta mucina (MUC2) (Shan et al., 2013; Kwak et al., 2024). Se ha observado también que la metionina puede modular la ruta metabólica del triptófano, de manera que puede reducir o estimular la producción de serotonina y la ruta de la quinurenina, generando metabolitos con efectos opuestos (anti /proinflamatorios o neuroprotectores/neurotóxicos) (Tillmann et al., 2021).

Se ha observado que la microbiota del tracto digestivo interviene en el ciclo de la metionina, produciendo metabolitos intermediarios y reduciendo la absorción de metionina (Wu et al., 2022). El aporte de metionina, a su vez, modifica la composición de la microbiota. Este efecto sobre la microbiota se produce no solo de forma directa en los animales que consumen metionina (Denhavi et al., 2025), sino también en la progenie cuando se administra a animales gestantes. En este sentido, es interesante destacar el estudio de Elolimy et al. (2019), quienes observaron que la suplementación con metionina a vacas gestantes alteró el microbioma de las terneras, incrementando la proliferación de bacterias productoras de antibióticos, que podrían tener un efecto beneficioso en el control de gérmenes patógenos.

El efecto de la metionina sobre la microbiota y la salud del hospedador es controvertido. Así, contrariamente al efecto observado a nivel tisular, comentado en el apartado anterior, algunos estudios señalan que la suplementación con metionina incrementa la producción de lipopolisacáridos de origen bacteriano (LPS), cuya absorción activa la producción de citoquinas proinflamatorias (Ren et al., 2021). De hecho, se ha observado que, en pollos sometidos a un desafío frente a LPS, la restricción en el aporte de metionina reduce el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria (Pang et al., 2023).

Otros estudios señalan que un déficit de metionina reduce la abundancia relativa de bacterias productoras de sulfuro de hidrógeno (SH2). El H2S confiere protección a las bacterias frente a factores estresantes (p.ej., antibióticos), pero, en el hospedador, también actúa como una molécula de señalización, clave para la homeostasis intestinal y la inmunocompetencia. Un exceso de H2S reduce la capacidad protectora del mucus intestinal, inhibe la respiración celular y daña el ADN, promoviendo la inflamación (Wolf et al., 2022). Por el contrario, un déficit de H2S reduce la producción de mucus y la abundancia de linfocitos T, disminuyendo la capacidad inmunológica (Ji et al., 2023). En consecuencia, tanto un exceso, como un déficit de metionina podrían ser perjudiciales para la salud.

El efecto de la metionina sobre el metabolismo glucídico y lipídico parece depender de la especie y del estado fisiológico.

En estudios realizados en roedores se ha observado que el aporte de dietas con elevado contenido de metionina estimula la transcripción de genes implicados en la lipogénesis (p.ej., ácido graso sintetasa, estearoil-desaturasa-1 o el receptor-γ activado por proliferadores peroxisómicos) y reduce la expresión de genes implicados en la lipolisis (p.ej., lipoprotein lipasa, carnitina acil transferasa, receptor-α activado por proliferadores peroxisómicos). Por el contrario, la restricción de metionina reduce la glicolisis y la lipogénesis, al tiempo que estimula la lipolisis. La restricción de metionina estimula la ingestión de alimento, pero esta mayor ingestión es compensada por un incremento en el gasto energético, relacionado con un incremento en sangre del factor 21 de crecimiento de fibroblastos (FGF-21). El FGF-21 es un factor que, por una parte, incrementa la sensibilidad de los tejidos a la insulina, lo que se traduce en una reducción de insulina y glucosa en sangre, y, por otra, estimula la producción de adiponectina y la oxidación de los ácidos grasos, reduciendo la concentración plasmática de triglicéridos (Stone et al., 2014). Estos efectos se traducen en una reducción de la obesidad, de la esteatosis hepática y de la resistencia a la insulina. Es interesante señalar que la adiponectina inhibe las fases iniciales de la aterosclerosis, dado que reduce la expresión de moléculas de adhesión de células endoteliales, la transformación de macrófagos en células espumosas, la producción de citoquinas proinflamatorias y la proliferación y migración de células de tejido muscular liso (Palomer et al., 2005).

En porcino, en la etapa de crecimiento, en contraste con lo observado en roedores, se ha señalado que la restricción de metionina incrementa el turnover metabólico en el tejido adiposo, pero con un mayor peso de la lipogénesis, de manera que aumenta la deposición de grasa (Castellano et al., 2015).

Este efecto podría variar si el aporte de metionina no fuese limitante para la síntesis proteica, ya que en animales en crecimiento cuando el aporte de un aminoácido es limitante se limita la síntesis proteica y una mayor proporción de la energía ingerida se destina a la síntesis lipídica. De hecho, en una investigación reciente realizada por nuestro grupo de trabajo (Denhavi et al., 2024) hemos observado que incrementar el aporte de metionina, por encima de las necesidades, durante la lactancia incrementa a corto plazo, es decir durante el periodo de suplementación, la concentración plasmática de insulina, sugiriendo un incremento de la resistencia, lo que constituye inicialmente un efecto negativo. El efecto de la suplementación con metionina se trasladó, además, a largo plazo, alterando incluso el perfil de ácidos grasos de la leche en la primera lactación.

En situaciones de balance negativo de energía, como sucede en los rumiantes al inicio de la lactación la suplementación de metionina parece desempeñar un efecto beneficioso, pero de diferente naturaleza según el órgano o el tejido. Al inicio de la lactación, cuando los animales presentan un balance negativo de energía, se produce una intensa movilización de las reservas lipídicas, generándose una intensa lipolisis en el tejido adiposo y la liberación de ácidos grasos no esterificados (NEFA) al torrente circulatorio, que serán metabolizados inicialmente en el hígado. Si a este incremento en el flujo de ácidos grasos hacia el hígado se une un déficit de metionina, en primer lugar, se podría reducir la β-oxidación, por una carencia asociada de carnitina, necesaria para el transporte de los ácidos grasos hacia la mitocondria y en cuya síntesis participa la metionina. En segundo lugar, se puede reducir la actividad del ciclo de Krebbs por déficit de oxalacetato, ya que en la primera etapa de la lactación existe una elevada demanda de glucosa y el oxalacetato puede ser demandado para la gluconeogénesis. La metionina forma parte de la familia oxalacetato/aspartato y un déficit de metionina contribuiría a reducir la disponibilidad de oxalacetato. Y, en tercer lugar, hay que indicar que los ácidos grasos que llegan al hígado, se transportan hacia otros tejidos, en especial hacia la glándula mamaria, a través de las lipoproteínas de baja densidad (VLDL). Y en este sentido, cabe recordar que la metionina interviene en la síntesis de fosfatidilcolina que forma parte de la membrana de las VLDL. Se produce la paradoja de que mientras se estimula la lipolisis en el tejido adiposo, se incrementa la lipogénesis en la glándula mamaria y diferentes estudios señalan que la metionina estimula la expresión de genes relacionados con la actividad lipogénica.

Por otra parte, es oportuno señalar que la intensa lipolisis y actividad metabólica genera inflamación y estrés oxidativo y en la regulación de ambos procesos, como se ha señalado en apartados previos, interviene la metionina.

Existe cierta discrepancia sobre el aporte óptimo de metionina, de manera que se han constatado beneficios y perjuicios tanto del déficit de metionina, como de aportes superiores a las necesidades teóricas para la síntesis proteica.

Esta controversia parece estar relacionada con el estado fisiológico e inmunitario de los animales, incluso con el órgano o tejido estudiado. Así, por ejemplo, diferentes estudios sugieren que, en condiciones de estrés metabólico o ambiental (p.ej., estrés térmico) o en procesos infecciosos, sería recomendable incrementar el aporte de metionina, más allá de las necesidades diarias recomendadas para la síntesis proteica.

De forma similar, se ha señalado que reducir el aporte de metionina podría ser beneficioso en ciertas condiciones. En este sentido, se ha señalado que las células cancerígenas son muy dependientes de la metionina (Efecto Hoffman) y que la restricción reduce el crecimiento tumoral. Sin embargo, estudios realizados en ratones señalan que este efecto de la restricción se observa en animales inmunodeficientes, pero que en animales inmunocompetentes se produce el efecto opuesto, que parece estar relacionado con la producción de sulfuro de hidrogeno (Ji et al., 2023).

En cualquier caso, cabe recordar que se considera que la metionina es el aminoácido con mayor potencial tóxico y un exceso puede causar estrés oxidativo, inflamación y daño multiorgánico, que puede terminar con la muerte del animal. Este efecto está relacionado, fundamentalmente, con la producción de homocisteina, que es un intermediario en el ciclo de la metionina, y de metanotiol, que se produce en una ruta catabólica alternativa. Estos metabolitos pueden producirse por exceso absoluto de metionina, pero también por el déficit de otros compuestos que son imprescindibles para el adecuado funcionamiento de las rutas metabólicas en las que interviene la metionina. Por ello, a la hora de formular las dietas es necesario prestar atención también al aporte de aquellos compuestos relacionados con la metionina, como pueden ser la betaína, la colina, el ácido fólico o la vitamina B12 entre otros.

En conclusión, la metionina no es únicamente necesaria para la síntesis proteica, sino para múltiples funciones biológicas. El estado de conocimiento actual señala que tanto el déficit como un exceso moderado – respecto a las necesidades establecidas para la síntesis proteica - tiene efectos beneficiosos o perjudiciales, por lo que es necesario continuar con la investigación para identificar los factores que influyen en la respuesta y establecer el nivel óptimo para cada especie, situación productiva o ambiental.

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