Programación metabólica, epigenética y microbioma

La nutrición en etapas críticas del desarrollo produce cambios estructurales en los órganos, así como en la actividad endocrina, modulando múltiples rutas metabólicas y funciones fisiológicas. Estos cambios posiblemente son secundarios a modificaciones en la expresión de genes involucrados en el desarrollo, con efectos secundarios en la expresión de otros genes que regulan otras funciones (Dotsch, 2014).

El efecto de la alimentación materna y de la alimentación temprana (primeras semanas de vida) sobre el fenotipo de los animales en su etapa adulta parece estar asociado a mecanismos epigenéticos. Estos mecanismos, además de ser esenciales para la diferenciación celular normal, pueden ser modulados, en etapas críticas de la vida, alterando la expresión génica y el fenotipo animal resultante (Chavatte-Palmer et al., 2018).

Los mecanismos epigenéticos son aquellos que controlan la expresión de genes sin alterar directamente la secuencia de ADN que estos genes incluyen. Entre estos mecanismos se encuentran la metilación del ADN, la modificación postraducción de las histonas o la regulación mediante ARN no codificante.

La metilación del ADN se produce fundamentalmente en la citosina de los dinucléotidos CpG, mediante la transferencia de un grupo metilo desde la S-adenosilmetionina (SAM). Esta reacción es catalizada por las enzimas ADN metiltransferasas (DNMTs). La hipo- o hipermetilación de diferentes zonas en el genoma [zonas promotoras, intergénicas, cuerpo principal de los genes y regiones ricas en dinucleótidos (islas CpG islands)] regula la cromatina (eucromatina o heterocromatina), incrementando o reduciendo (incluso silenciando) la transcripción génica (Chavatte-Palmer et al., 2018).

En una investigación realizada por nuestro grupo (proyecto RTI2018-099329B-100) en colaboración con la Universidad de Wageningen, se estudió el patrón de metilación del ADN en corderos que habían sido sometidos (Grupo RES: Restringido) o no (Grupo ADL: Ad libitum) a una restricción nutricional en las primeras etapas de la vida (periodo de lactancia). Se detectaron 1.643.134 zonas metiladas, con diferencias entre los dos grupos en la metilación en la zona promotora de 25 genes y en la zona codificante de 106 genes. Un análisis de enriquecimiento funcional de los datos genéticos identificó diferencias en la regulación del sistema inmunitario, que concuerda con diferencias observadas en la expresión de genes responsables de la síntesis de receptores tipo toll (TLR), así como en el contenido de células M o de IgA en el íleon, parámetros todos ellos relacionados con el sistema inmunológico (Andrés et al., 2021).

Aunque las diferencias observadas en los parámetros inmunológicos entre corderos que han sufrido o no una restricción nutricional en la lactancia parecen estar asociadas con diferencias en marcas epigenéticas, es obligado destacar que se han detectado también diferencias en el microbioma epimural del ileon (Frutos et al., 2018). Así, se observó que los corderos que habían sufrido la restricción nutricional presentaban mayor abundancia de bacterias del género Prevotella y menor de Bifidobacterium y Lactobacillus. Mientras estas últimas dificultan la adhesión de enterobacterias patógenas, las bacterias del género Prevotella presentan factores de virulencia que facilitan la adhesión y favorecen la inflamación del intestino. Por tanto, cambios en el microbioma podrían ser causa, pero también consecuencia de las diferencias observadas en los parámetros inmunológicos.

Existen evidencias de que información epigenética es heredada por la descendencia, pero para que exista herencia transgeneracional estas modificaciones deberían transferirse al menos hasta la tercera o cuarta generación, dependiendo de si es por via paterna o materna. Sin embargo, hasta la fecha, no se han encontrado evidencias directas de herencia epigenética transgeneracional en las especies ganaderas (Lacal y Ventura, 2018). La dificultad para la transmisión intergeneracional del epigenoma reside en que, durante la gametogénesis, la fertilización y el desarrollo embrionario, se producen procesos de reprogramación que conllevan el borrado del epigenoma y el desarrollo de nuevas marcas epigenéticas (González-Recio et al., 2015; Chavatte-Palmer et al., 2018).

No obstante, las marcas epigenéticas en ciertas secuencias del ADN pueden escapar a la reprogramación y ser transmitidas a la descendencia, al menos, en las primeras generaciones, y reproducir en la descendencia algunas de las alteraciones estructurales o en el metabolismo observados en la generación anterior (Goddar and Whitelaw, 2014; Sauce et al., 2017). En este sentido, en un estudio reciente realizado en la especie ovina (Andrés et al., 2021) se ha observado que corderas descendientes (F1) de madres (F0) que habían sufrido o no una restricción nutricional en la etapa de lactancia presentaban diferencias entre ellas en la metilación de 15 genes, similares a las observadas al comparar el epigenoma de sus madres. Así mismo, se observaron diferencias entre las corderas F1 en el perfil metabólico, especialmente en el perfil lipídico, a pesar de que recibieron la misma alimentación durante toda su vida. Cabe indicar, no obstante, que estos datos no confirman en ningún caso una herencia transgeneracional, sino exclusivamente un efecto intergeneracional.

Bibliografía

• Andrés, S., Madsen, O., Montero, O., Martín, A., Giráldez, F.J. 2021. The role of feed restriction on DNA methylation, feed efficiency, metabolome, biochemical profile, and progesterone patterns in the female filial generation (F1) obtained from early feed restricted ewes (F0). Front. Physiol., 12, 779054.
• Barker, D.J. 1992. The effect of nutrition of the fetus and neonate on cardiovascular disease in adult life. Proc. Nutr. Soc., 51, 135–144.
• Chavatte-Palmer, Velazquez, M.A., Jammes, H., Duranthon, V. 2018. Review: epigenetics, developmental programming and nutrition in herbivores. Animal, 12, 363-371
• Dötchs, J. 2014. Perinatal programming- myths, fact, and future of research. Mol. Cell. Pediatr., 1, 1-4.
• Frutos, J., Andrés, S., Trevisi, E., Yañez-Ruíz, D., López, S., Santos, A., Giráldez, F.J. 2018. Early feed restriction programs metabolic disorders in fattening merino lambs. Animals, 8, 83.
• Goddard, M.E., Whitelaw, E. 2014. The use of epigenetic phenomena for the improvement of sheep and cattle. Front. Gene., 5, 247.
• González-Recio, O., Toro, M.A., Bach, A. 2015. Past, present, and future of epigenetics applied to livestock breeding. Front. Gene., 6, 305.
• Lacal, I., Ventura, R. 2018. Epigenetic inheritance: concepts, mechanisms and perspectives. Front. Mol. Neurosci., 11, 292.
• Opsomer, G., Van eetvelde, M., Van Soom, A. 2016. Epidemiological evidence for metabolic programming in dairy cattle. Rep. Fertil. Develop., 29, 52-57.
• Santos, A., Giráldez, F.J., Mateo, J., Frutos, J., Andrés, S. 2018. Programming Merino lambs by early feed restriction reduces growth rates and increases fat accretion during the fattening period with no effect on meat quality traits. Meat Sci., 135, 20-26.
• Santos, A., Giráldez, F.J., Valdés, C., Trevisi, E., Lucini, L., Frutos, J., Andrés, S. 2018. Milk replacer restriction during early life impairs the live body weight and progesterone patterns of ewe lambs during the replacement period. J. Dairy Sci., 101, 8021-8031.
• Sauce, B., Goes, C.P., Forti, I., do Monte, B.G.O, Watanabe, I.M., Cunha, J., Peripato, A.C. 2017. Alink between thrifty phenotype and maternal care across two generations of intercrossed mice. PLOS ONE, 12, e0177954.
• Vautier, A.N., Cadaret, C.N. 2022. Long-term consequences of adaptative fetal programming in ruminant livestock. Front. Anim. Sci., 3, 778440.