Cannabinoides: del laboratorio a la clínica

Las preparaciones de la planta Cannabis sativa L. se han utilizado con fines medicinales desde hace al menos cinco milenios. Sin embargo, la estructura química precisa de sus componentes activos (los así denominados ‘cannabinoides’) no se dilucidó hasta principios de los años 1960. Hubo que esperar casi tras décadas más para que se caracterizaran en nuestro organismo receptores específicos de cannabinoides y moléculas endógenas que se unen a ellos. Todos estos descubrimientos han contribuido no sólo a una extraordinaria expansión en el conocimiento básico de cómo los cannabinoides actúan en nuestro organismo, sino también al renacimiento del estudio de sus propiedades terapéuticas, lo que constituye hoy en día un campo de amplio debate con connotaciones científicas, clínicas y sociales. En este artículo se resume el estado actual del tema.

Cannabis sativa es la única especie vegetal que produce cantidades apreciables de muy diversos cannabinoides. Aunque no se conocen las propiedades farmacológicas de la mayoría de ellos, está ampliamente aceptado que el 9-tetrahidrocannabinol (THC) es el más importante tanto por su alta abundancia como por su elevada potencia de acción. Otros cannabinoides, como el cannabidiol (CBD) y el cannabinol (CBN), pueden aparecer asimismo en niveles apreciables en la planta, pero su potencia de acción es bastante más reducida que la del THC. El THC ejerce una gran variedad de efectos tanto en el sistema nervioso central como en distintos tejidos periféricos debido a que imita la acción de unas moléculas producidas por prácticamente todos los animales, incluido el ser humano. Estas moléculas se denominan por ello ‘cannabinoides endógenos’ o ‘endocannabinoides’, y la anandamida y el 2-araquidonilglicerol son sus representantes. Es más, se han obtenido en el laboratorio análogos sintéticos de los cannabinoides naturales, que muestran una selectividad, eficacia y/o potencia más elevada y entre los cuales la nabilona es el clínicamente más relevante.

Al ser compuestos farmacológicamente relacionados entre sí, los cannabinoides, tanto endógenos como vegetales y sintéticos, actúan mediante su unión a idénticos receptores específicos localizados en la superficie celular. Son los denominados ‘receptores cannabinoides’, de los cuales se conocen dos tipos: CB1 y CB2. Como parece lógico suponer, únicamente los tejidos del organismo que poseen estos receptores son blanco de la acción de los cannabinoides. En concreto, la inmensa mayoría de los efectos de los cannabinoides en nuestro organismo están mediados por el ubicuo receptor CB1. Esta proteína es especialmente abundante en regiones del sistema nervioso central implicadas en el control de la actividad motora (ganglios basales, cerebelo), memoria y aprendizaje (corteza, hipocampo), emociones (amígdala), percepción sensorial (tálamo) y diversas funciones autónomas y endocrinas (hipotálamo, médula), lo que lógicamente explica que el consumo de cannabis afecte a esos procesos. El receptor CB1 está presente también en las terminales nerviosas periféricas que inervan la piel y los tractos digestivo, circulatorio y respiratorio, así como, por ejemplo, en el testículo, el ojo, el hígado y el endotelio vascular. El receptor CB2 muestra una distribución bastante más restringida y está fundamentalmente presente en el sistema inmune, tanto en células circulantes (por ejemplo, linfocitos y monocitos) como en tejidos (por ejemplo, bazo, médula ósea y ganglios linfáticos). Este receptor está implicado en la modulación de la respuesta inmune por los cannabinodes, mediando, por ejemplo, su acción antiinflamatoria.

Los endocannabinoides, junto con sus receptores y sistemas específicos de síntesis y degradación, constituyen en el organismo el denominado ‘sistema cannabinoide endógeno’ o ‘sistema endocannabinoide’. Desde una perspectiva biológica, es curioso que este sistema posea una organización similar a la del bien conocido ‘sistema opioide endógeno’. Así, este último incluye los receptores opioides (de los cuales existen tres tipos bien caracterizados) a los que se unen una serie de ligandos opioides tanto endógenos (por ejemplo, las endorfinas y encefalinas) como vegetales (por ejemplo, la morfina, producida por la adormidera) y sintéticos (por ejemplo, el tramadol). El sistema endocannabinoide (o al menos parte de sus componentes) aparece de forma altamente conservada en casi todos los grupos de animales, desde Hydra sp. hasta Homo sapiens. Sin duda, su función biológica mejor establecida es la de constituir un sistema de neuromodulación inhibidora en el cerebro de los mamíferos, actuando como freno para la transmisión sináptica y protegiendo así a las neuronas de un exceso de actividad. Ello implica una disminución en la liberación de diversos neurotransmisores, especialmente glutamato y GABA, lo que afecta a procesos como la memoria, el movimiento, la ingesta, la temperatura corporal, las emociones y el dolor.

La utilización clínica de los cannabinoides se encuentra hoy en día en expansión. En algunos países (por ejemplo, Estados Unidos) se permite la prescripción de cápsulas de THC (Marinol, Syndros) o nabilona (Cesamet) para estimular el apetito e inhibir las náuseas y vómitos en pacientes de cáncer tratados con agentes quimioterapéuticos. En otros países (por ejemplo, los de la Unión Europea, incluida España) se puede utilizar un extracto botánico estandarizado con THC/CBD en ratio 1:1 (Sativex) para el tratamiento de la espasticidad asociada a la esclerosis múltiple, así como un extracto botánico estandarizado altamente enriquecido en CBD (Epidiolex) para el tratamiento de las convulsiones asociadas a algunos síndromes epilépticos pediátricos. Existen otras posibilidades terapéuticas de los cannabinoides que se hallan todavía en distintas fases de ensayos clínicos. Además, unos 40 países del mundo y otros tantos estados de EE. UU. han implementado programas de dispensación de cannabis medicinal, destinados sobre todo a mejorar la calidad general de vida de pacientes con enfermedades altamente debilitantes como el dolor crónico, el cáncer, la fibromialgia, el trastorno de estrés postraumático y la enfermedad inflamatoria intestinal.

En comparación con otros psicofármacos, los cannabinoides son sustancias razonablemente seguras. Los casos de muerte por intoxicación aguda en humanos son escasísimos y las dosis letales medias son prácticamente imposibles de calcular. La dependencia a cannabinoides observada en algunos modelos animales no parece ser fácilmente extrapolable a pacientes que usan estos compuestos en un contexto médico. Los cannabinoides no poseen efectos citotóxicos generalizados; es más, en diversos modelos preclínicos se ha descrito que los cannabinoides podrían proteger a las neuronas y otras células frente al daño producido por agentes oxidantes, isquemia y ciertos tóxicos. A pesar de todo ello, el uso clínico de los cannabinoides está en parte condicionado por sus efectos psicoactivos, entre los que se incluyen los de tipo afectivo (euforia), somático (somnolencia, descoordinación motora), sensorial (alteraciones en la percepción temporal y espacial, desorientación) y cognitivo (lapsos de memoria, confusión). Dichos efectos secundarios suelen estar dentro de los márgenes aceptados para otros medicamentos, pueden tener en casos concretos una vertiente positiva (relajación, ansiolisis, conciliación del sueño, buen humor) y tienden a desaparecer tras su administración prolongada (tolerancia). No obstante, al menos para determinados pacientes y enfermedades, sería deseable diseñar cannabinoides con acciones psicotrópicas restringidas, lo cual es actualmente un campo de intensa investigación.

La comunidad científica se encuentra hoy en día en un punto en el cual se ha acumulado un conocimiento bastante amplio de cómo actúan molecularmente los cannabinoides en el organismo y de cuáles son sus aplicaciones terapéuticas más relevantes. Sin embargo, sería deseable llevar a cabo investigación básica más profunda y ensayos clínicos más exhaustivos. Este artículo pretende ser un reclamo para atraer la atención de los profesionales de la salud y los investigadores translacionales a este apasionante campo. Se puede encontrar más información sobre el tema en https://www.fundacion-canna.es.