Un mapa de l'espai químic-biològic facilita el disseny de fàrmacs
Les molècules grans (amb pes molecular elevat) o molt polars (amb un gran nombre d'àtoms polars en relació a la seva grandària) no són capaces de travessar certes barreres cel·lulars i per això no seran susceptibles d'optimització per convertir-se, eventualment, en veritables fàrmacs.
Com combinar tots aquests elements d'una forma gràfica, intuïtiva, que ajudi i faciliti el disseny de nous fàrmacs? Com traçar un mapa de l'espai químic-biològic (EQB) identificant les seves illes daurades, riques en fàrmacs, i els seus esculls mortals, molècules tòxiques o inactives?
En un treball publicat recentment en la revista Journal of Computer-Aided Molecular Design, científics espanyols han presentat un servidor web que obre les portes a una nova forma de representar la multitud de dades experimentals disponibles públicament relatius a l'EQB. Es tracta del grup de Federico Gago, professor del Departament de Farmacologia de la Universitat d'Alcalá (UAH), en col·laboració amb Antonio Morreale, de la Unitat de Bioinformática del Centre de Biologia Molecular Sever Ochoa (CBMSO).
La idea original de Celerino Abad-Zapatero, de la Universitat d'Illinois a Chicago (UIC), s'ha vist així plasmada en una sèrie de mapes que són fàcilment accessibles i comprensibles, com si d'un atles de geografia es tractés. Abad-Zapatero va publicar el concepte l'any 2010, en la revista Drug Discovery Today.
L'AtlasCBS estarà connectat amb el principal repositori d'estructures tridimensionals de proteïnes i els seus complexos amb petites molècules –el Protein Data Bank (PDB)– i hi haurà un servidor imatge al campus de l'European Bioinformatics Institute, en Cambridge. L'objectiu és que la comunitat mundial de dissenyadors de fàrmacs utilitzi el servidor en els seus projectes perquè es converteixi en una eina habitual per guiar el descobriment i desenvolupament de nous fàrmacs de forma eficient i ràpida.
Identificar les coordenades adequades
Aquest any es compleix un segle del descobriment per Paul Ehrlich del Salvarsán, el primer compost químic sintetitzat en un laboratori amb efecte terapèutic enfront de la sífilis. La revelació que certes molècules actives puguin provocar la mort d'un microorganisme patogen sense causar efectes tòxics en els humans va donar lloc als conceptes de ‘quimio-teràpia’ i ‘bales màgiques’.
No obstant això, la realitat és que la recerca de noves entitats químiques amb activitat terapèutica i mínims efectes tòxics suposa navegar en aigües turbulentas, plenes de perills, amb esculls en cada viratge i sense cap garantia d'èxit. L'espai químic de les molècules que són biològicament actives i la relació que existeix amb les seves dianes respectives és un univers complex pel qual, fins al moment, no disposem de mapes fiables.
Un dels problemes més importants a l'hora de traçar i elaborar un EQB és el d'identificar què coordenades, latitud i longitud són les més adequades per a la seva exploració. La variable dominant en el disseny de fàrmacs sempre ha estat l'afinitat entre el lligant i la seva diana, expressada en termes químic-físics com la constant d'afinitat Ki.
Perquè una entitat química sigui eficaç en els éssers humans i es pugui administrar de forma còmoda ha de reunir, a més, altres propietats físic-químiques íntimament relacionades amb la seva grandària (pes molecular) i la seva polaritat (nombre d'àtoms polars o superfície polar).
