Modificaciones cristalinas en la química orgánica

¿Sabía que la manteca de cacao es una grasa polimorfa? Por lo tanto, puede cristalizar en varias modificaciones cristalinas, aunque sólo aquellas variedades polimorfas que se derriten a 37°C en la boca son aptas para la producción de buen chocolate.

Si bien la polimorfia es un fenómeno sobradamente conocido en la química inorgánica, baste con recordar las diferentes modificaciones del carbono puro (diamante, grafito, fullereno, hollín, etc.), también en la química orgánica, las formas polimorfas juegan un papel nada desdeñable.

Sólo en las sustancias activas farmacéuticas existen en aproximadamente el 80 por ciento de todas las sustancias de producción industrial dos o más modificaciones cristalinas. Se estima que el porcentaje entre todos los demás compuestos orgánicos es igualmente elevado. Sin embargo, muchas de estas modificaciones no han sido identificadas, ya que nadie las ha buscado.

Por ello, para la producción industrial de este tipo de productos, el conocimiento de las diferentes modificaciones es de gran importancia, ya que cada modificación presenta un crecimiento cristalino diferente y ofrece propiedades físicas distintas, lo que en la práctica puede generar a menudo problemas de consideración (“problema de polimorfia”).

Los pigmentos orgánicos son compuestos orgánicos coloreados que, no como las sustancias colorantes, son prácticamente indisolubles en el medio de aplicación. Por lo tanto, en los barnices, los plásticos y las pinturas para paredes o impresión sólo son dispersados finamente. De esta forma, la influencia de la estructura cristalina sobre las propiedades se mantiene. En este caso dependen sobre todo de parámetros como el tono del color, la fuerza del color, la morfología del cristal, la estabilidad térmica, la resistencia a disolventes, la resistencia a la luz y a influencias meteorológicas de la estructura cristalina. Por lo tanto, las nuevas modificaciones cristalinas también pueden ser patentadas.

Entre los pigmentos orgánicos más conocidos, que presentan diferentes colores, nos encontramos desde los años 50 con las quinacridonas (figura 1), empleadas con mucho éxito en las pinturas de automóviles. En una solución muy diluida en cloroformo, la quinacridona (C.I. pigmento violeta 19) es amarilla, en el cristal rojo (fase g) o, en su caso, rojo violeta (fase b). Por lo tanto, aunque la molécula es siempre la misma, cada fase de este compuesto tiene otro color. La razón hay que buscarla en la interacción de las moléculas con sus moléculas vecinas.

En las sustancias farmacéuticas, el interés se centra sobre todo en la velocidad de disolución o de hidrólisis. Este factor determina la biodisponibilidad de la sustancia activa farmacéutica y, de esta forma, la dosis realmente absorbida. Por esta razón, en el caso de las sustancias activas farmacéuticas, durante el proceso de autorización administrativa hay que indicar la modificación del cristal.

En consecuencia, si posteriormente, durante el proceso de producción, se generan otras modificaciones, el producto no podrá ser comercializado mientras las nuevas modificaciones no hayan sido probadas y autorizadas, aunque las modificaciones tengan propiedades casi idénticas. Esto suele generar importantes problemas.

En el caso del Zantac, un antihistamínico H2 de Glaxo que llegó a registrar unas cifras de ventas anuales de más 3.000 millones de dólares, hace algunos años, durante la producción, se generó de forma no intencionada una nueva modificación del cristal. Después de un brevísimo plazo de tiempo, todas las líneas de producción estaban “contaminadas” con gérmenes del cristal de la nueva modificación y los químicos de Glaxo, a pesar de esforzarse al máximo, no lograron volver a producir la antigua modificación del cristal con la pureza necesaria. De esta forma, hasta que la nueva modificación del cristal no fue probada y autorizada, no se podía vender este medicamento.

Figura 1: Quinacridona (C.I Pigmento violeta 19) existe en tres fases cristalinas

Figura 2: Exploración de estructura y síntesis preestablecida: Crystal Engineering a partir del ejemplo de la quinacridona

Los dos ejemplos ponen de manifiesto los, en parte, considerables efectos de la estructura y el comportamiento sobre las propiedades físicas de un compuesto. En otros compuestos, en función de la modificación también pueden sufrir cambios la densidad, el punto de fusión, la morfología del cristal, así como el tamaño de los granos, la densidad aparente y la susceptibilidad de filtrado. Se sobreentiende que, en consecuencia, sólo determinadas modificaciones cristalinas suscitan el interés de la industria química. Explorar estas estructuras y sintetizarlas con un objetivo preestablecido, ésa es la función del “crystal engineering”.

La mejor forma de explicarlo es a partir del ejemplo de las quinacridonas: tanto la fase b rojo violeta como la fase d roja de la quinacridona son producidas industrialmente. Las estructuras cristalinas de ambas fases son determinadas mediante un análisis estructural radiológico de monocristal (figura 2).

En este análisis se puso de manifiesto que las fases b y d se distinguen sobre todo por la configuración de sus enlaces de los puentes de hidrógeno. Si lo que se pretende es producir la fase d y, en consecuencia, un pigmento de color rojo, se ofrece la introducción de sustituyentes adecuados en X (figura 2). Un grupo de metilo (CH3) o un átomo de cloro producen en la fase b interacciones estéricas de rechazo entre el sustituyente X y el átomo de hidrógeno de la molécula vecina. A causa de estas interacciones, la unión no se cristaliza en la fase b, sino en la fase d, en la que se eluden los átomos X y H. El color de tales compuestos es, en consecuencia, no rojo violeta sino rojo. De esta forma se puede realizar un desarrollo preestablecido de nuevas quinacridonas rojas.

Sin embargo, en muchos otros pigmentos orgánicos, las estructuras cristalinas no se pueden explorar sin más, ya que, a menudo, el cultivo de monocristales para un análisis estructural radiológico es imposible. Esto se debe, entre otros, a la difícil solubilidad de los pigmentos. Y también la cristalización a partir de la fundición es frecuentemente irrealizable, ya que muchos compuestos sólo se funden bajo descomposición a entre 300°C y 500°C.

En tales casos lo que hay que hacer es predecir las posibles estructuras cristalinas mediante optimización de las energías de cuadriculas o hallar las estructuras cristalinas a partir de diagramas de polvo radiológico. Esto es posible, por ejemplo, con el programa Crysca.

Una vez que se conocen las estructuras cristalinas y se ha hallado un proceso de sintetización adecuada ya se podrán producir compuestos orgánicos con perfiles de propiedades a medida. Un “crystal engineering” exitoso permite la sintetización de compuestos cristalinos orgánicos en los que se puede modificar no sólo la intensidad de color y la velocidad de disolución, sino también muchas otras propiedades físicas.