“La digitalización aplicada a procesos, gestión de datos, información y documentación, mejora la eficiencia y la productividad de laboratorios y plantas de fabricación”
Entrevista a Francisco Ledo, Business Development Manager, Pharma Labs, TECNALIA
Con más de dos décadas de experiencia y un equipo especializado en formulación y desarrollo, TECNALIA es un socio tecnológico de referencia para la industria farmacéutica. Sus líneas de trabajo abarcan desde la creación de prototipos y el escalado industrial hasta la aplicación de metodologías digitales como el Quality by Design o la inteligencia artificial. La entrevista que sigue ofrece una visión detallada de cómo la organización integra innovación, transferencia de conocimiento y herramientas avanzadas para responder a los retos actuales de la investigación y la fabricación de medicamentos.
¿Cuáles son las aportaciones de TECNALIA a la innovación en el sector farmacéutico?
En TECNALIA contamos con un equipo de más de 60 personas y una experiencia de más de 20 años colaborando con nuestros clientes en el desarrollo farmacéutico de productos innovadores basados en nuevas entidades químicas, genéricos y genéricos plus, con capacidad de abordar desarrollos en la gran mayoría de formatos farmacéuticos, incluyendo incluso productos de alta potencia. Combinamos esta capacidad de desarrollo en el laboratorio con nuestra flexibilidad y capacidad de fabricación, que nos permite completar los proyectos con escalado, lotes regulatorios y fabricación de lotes comerciales, ofreciendo la posibilidad de cubrir todas las etapas del desarrollo.
Sede de TECNALIA, Vitoria - Gasteiz (Araba/Álava)
¿En qué fases del desarrollo de nuevos productos farmacéuticos intervienen habitualmente y qué tipo de soluciones ofrecen a las compañías con las que colaboran?
Nos adaptamos con gran flexibilidad a las necesidades que cada cliente y proyecto requieren, siendo capaces de hacer desarrollo de formulación, desarrollo y validación de métodos analíticos, selección de prototipos, escalado, estudios de estabilidad en todas las condiciones climáticas, fabricación de lotes pilotos, lotes regulatorios, apoyar el registro de los medicamentos y poder cubrir la fabricación de lotes comerciales.
Hay proyectos que necesitan que cubramos todas estas etapas, mientras que otros necesitan apoyo solo para alguno de estos bloques de desarrollo y fabricación. En este último caso, la experiencia de TECNALIA en la transferencia del conocimiento generado es otro de nuestros puntos fuertes (transferencias de formulaciones, analíticas, escalados o fabricaciones).
¿Qué tecnologías utilizan para diseñar formulaciones estables, eficaces y adaptadas a las distintas vías de administración, como la oral, inyectable o tópica?
Cada vía de administración tiene unos requerimientos fisicoquímicos específicos, como pH, densidad, osmolaridad y otros criterios organolépticos, además de requerimientos de estabilidad, que en combinación con excipientes específicos y sus concentraciones límite establecidas, permita alcanzar prototipos adecuados. En esta etapa la combinación de la experiencia del equipo de desarrollo de TECNALIA, junto con herramientas técnicas como el “Quality by Design (QbD)”, incluyendo el Diseño de Experimentos, permite combinar todos estos factores para dirigir el desarrollo de formulaciones de la manera más efectiva, y que además nos permite evaluar el impacto de las diferentes variables y excipientes, para retroalimentar dicho diseño y optimizarlo, generando diseños más robustos y eficaces.
Destacar además que el diseño de formulaciones a través de QbD es, cada vez más, un requerimiento regulatorio que forma parte de los dosieres de desarrollo farmacéutico.
Laboratorio de desarrollo analítico.
La liberación controlada permite optimizar la eficacia y la seguridad de muchos tratamientos. ¿Qué avances han logrado en el diseño de sistemas que regulan la liberación del principio activo?
A lo largo de los últimos 20 años, han sido muchas las tecnologías desarrolladas desde la investigación básica hasta compañías especializadas en determinadas matrices o componentes para liberación controlada, por diferentes pHs, difusión retardada, recubrimientos protectores, etc.
Desde TECNALIA nuestra aproximación es aprovechar todo ese conocimiento previo, y las tecnologías ya comerciales para adaptar la mejor solución a cada caso concreto, ajustada al principio activo, y a los requerimientos de liberación que se buscan.
De acuerdo con nuestras capacidades tecnológicas, en este momento centramos nuestras opciones en comprimidos que puedan llevar un núcleo y sobre él, un recubrimiento que permita colocar una segunda capa funcional. Esta estrategia nos permite llevar este tipo de desarrollos a comprimidos que puedan llevar dos activos (uno en el núcleo del comprimido y otro en el recubrimiento) o generar dos capas de un mismo activo que se liberen de forma controlada, prolongada o sostenida, dependiendo de las capas protectoras/reguladoras, por pH por ejemplo.
Esta aproximación es sin duda, tecnológicamente más robusta desde el punto de vista de escalado, rendimiento y reproducibilidad, frente a otras tecnologías como los pellets o Hot Melt Extrusion, que en todo caso, también trataremos de abordar en medio y largo plazo.
Laboratorio de desarrollo galénico.
¿Qué posibilidades ofrece la impresión 3D en el desarrollo de medicamentos y qué tipo de productos están trabajando en esta línea?
A lo largo de los últimos años, TECNALIA en colaboración con la Universidad del País Vasco y el soporte de la Diputación Foral de Álava, hemos hecho un enorme esfuerzo de investigación en este campo de impresión 3D de medicamentos, coincidiendo con las publicaciones en este campo, que claramente dirigen el uso de esta tecnología a la personalización de los tratamientos, basados en la flexibilidad y adaptación de esta tecnología a las necesidades específicas de grupos de pacientes, aplicaciones específicas en farmacia hospitalaria y con un potencial también hacia la generación de medicación para investigación, tanto en modelos animales como en investigación clínica en humanos.
¿Cómo afrontan el desarrollo de formulaciones dirigidas a poblaciones con necesidades específicas, como niños, ancianos o pacientes polimedicados?
Los desarrollos pediátricos, así como las adaptaciones de formulación para generar tratamientos dirigidos a geriatría llegan en muchos casos, cuando el desarrollo del medicamento ya se ha avanzado o completado para población adulta, y también en muchos casos la interacción farmacéutica con otros tratamientos se va estableciendo o completando a posteriori. De nuevo, la aproximación desde la impresión 3D, creemos que puede aportar mucha flexibilidad e inmediatez a estas necesidades de poblaciones especiales, y sin duda en los pacientes polimedicados, al menos a nivel de servicios de farmacia hospitalaria, en un futuro cercano.
Dentro de los desarrollos farmacéuticos más convencionales, la experiencia de TECNALIA en el uso de excipientes, los límites marcados para pediatría, o la búsqueda de formatos farmacéuticos que permitan una dosificación flexible, una toma más adecuada frente a problemas de deglución, etc, y que van encaminadas a aportar ventajas de uso para estas poblaciones, y fundamentalmente, mejorar la adherencia de los tratamientos en estos grupos de población.
¿Qué herramientas de simulación o modelización utilizan para predecir el comportamiento de los productos antes de su validación experimental?
Como indicábamos anteriormente, en TECNALIA ya estamos utilizando herramientas como el QbD aplicado a galénica que es una de las herramientas más claramente dirigida a esta predicción, pero además de su uso en el desarrollo de formulaciones, también puede aplicarse al diseño y validación de métodos analíticos, y que claramente combinan con los procesos ya tradicionalmente establecidos en el desarrollo farmacéutico como los programas estadísticos de predicción de la evolución de los prototipos en estabilidad, que permiten anticipar mediante el estudio de tendencias, como será el comportamiento de cada formulación.
Todas estas herramientas corren paralelas al escalado gradual de las formulaciones, que puedan anticipar problemáticas de fabricación y permiten seguir optimizando todo el proceso.
De forma más relevante durante estos últimos años, han llegado para quedarse y revolucionar estas opciones de predicción y pre-validación, herramientas como la Inteligencia Artificial para la integración de los datos generados en el desarrollo y la estabilidad de las formulaciones, y a futuro, la posibilidad de generar Gemelos Digitales que permitan multiplicar las capacidades de simulaciones con los candidatos.
No podemos dejar de comentar también la opción de seguir incorporando las tecnologías de secuenciación de ADN, ARN, genómica y, más recientemente, el estudio de microbioma, que siguen aportando información crítica para el mejor diseño de los productos farmacéuticos y que, además, tienen un peso relevante en el desarrollo de medicamentos biológicos.
TECNALIA incorpora tecnologías avanzadas de caracterización en sus procesos. ¿Qué métodos aplican para validar la calidad y el comportamiento de las formulaciones?
El desarrollo farmacéutico en su conjunto y particularmente el desarrollo galénico o de formulaciones se debe ajustar a los requerimientos que las agencias regulatorias han establecido, y que están definidos en las correspondientes guías armonizadas internacionalmente de desarrollo farmacéutico y farmacopeas.
Dentro de este marco regulatorio hay que aplicar un peso predominante en los métodos analíticos que permiten definir, evaluar y hacer seguimiento de la evolución de las formulaciones conforme a cada una de sus especificaciones físico-químicas (apariencia, contenido del principio activo, contenido de impurezas, pH, osmolaridad, densidad, viscosidad, humedad, microbiología, tamaños de partículas, solventes residuales, impurezas metálicas, nitrosaminas, etc), donde el protagonismo de las técnicas de HPLC/UPLC con sus diferentes detectores tienen un papel central, pero cada vez más la necesidad de tener métodos analíticos más sensibles, discriminatorios e identificativos, ya han obligado a incorporar HPLC y cromatografía de gases acoplados a detectores masas/masas, por ejemplo. En TECNALIA apostamos por ir incorporando progresivamente estas tecnologías analíticas, a través de equipos propios o a través de la subcontratación de laboratorios especializados en técnicas concretas.
¿Cómo están integrando las tecnologías digitales en sus procesos de trabajo y qué impacto están teniendo en la colaboración con la industria?
La digitalización aplicada a los procesos, gestión de datos, información y documentación, tiene claramente un efecto en la mejora de la eficiencia y la productividad de los laboratorios y de la planta de fabricación, reduciendo tiempos, operaciones manuales y optimizando los desarrollos.
Por otra parte e igualmente importante, la digitalización y automatización de procesos impactan de forma directa en el control de los datos primarios y secundarios, control de los procesos y la documentación, con un claro efecto positivo en Control de Calidad.
En los últimos dos años, TECNALIA ha implantado un LIMS (Laboratory Information Management System) para el laboratorio de desarrollo farmacéutico y cámaras climáticas, mejorando la gestión de los recursos técnicos, la integridad de los datos y la optimización del trabajo del laboratorio. Este LIMS se suma a otras plataformas ya operativas como MyTecnalia que permite compartir y actualizar datos e informes, agilizando y facilitando el contacto con los colaboradores y clientes.
La digitalización de procesos como el QbD, el docking in silico para descubrimiento futuro de nuevas moléculas o selección de excipientes, el análisis de tendencias en estabilidades con programas estadísticos específicos, o las más recientes incorporaciones del uso de inteligencia artificial en el análisis de datos o de bibliografía, por poner ejemplos más inmediatos, suponen en todos los casos, un salto cualitativo y cuantitativo en los proyectos de desarrollo, que impacta directamente en la eficiencia y calidad de los proyectos dentro de la industria farmacéutica.
LABSAN, planta de fabricación de medicamentos de TECNALIA.
¿Qué criterios aplican para asegurar que los productos que desarrollan puedan transferirse a escala piloto o industrial cumpliendo los requisitos de calidad exigidos por el sector?
Como indicaba en alguna respuesta anterior, las etapas del desarrollo farmacéutico están bien definidas a través de las guías específicas y son de obligado cumplimiento para justificar y defender cada paso realizado en el desarrollo, siempre apoyándonos en la correcta formulación y estabilidad de la misma, en base a especificaciones concretas.
De la aplicación de estas guías y nuestra experiencia en el sector, aplicamos un diseño de las formulaciones basadas en QbD, acotado por los límites de cada excipiente y las especificaciones definidas para cada producto, generando prototipos a escala de laboratorio que nos permitan seleccionar los más prometedores a partir de pruebas como estabilidades aceleradas o forzadas (sometiendo los prototipos a calor, humedad, pH ácidos o básicos, condiciones oxidantes, etc), y comparando con productos de referencia (si los hubiera), analizando la compatibilidad de los excipientes seleccionados con el principio activo, la eficacia de los conservantes utilizados (cuando son necesarios), para finalmente, y con unos datos iniciales de estabilidad, poder seleccionar aquellos candidatos que puedan superar estas fases de desarrollo en el laboratorio, y alcanzar pruebas de escalado en nuestra planta de fabricación.
En este desarrollo de las formulaciones tienen también un peso relevante, la elección del proceso de fabricación del producto, que está orientado a reducir las incidencias durante el proceso de escalado en planta de producción, a la vez que tratar de optimizar y controlar aquellas variables que puedan impactar en la fabricación a mayor volumen.
También dentro del desarrollo farmacéutico de las formulaciones, incluimos en etapas tempranas, la selección del futuro material de acondicionamiento, por el impacto que esta elección puede tener en la estabilidad del producto y sus implicaciones a nivel de proceso de acondicionado, equipamiento, provisión de materiales, etc.
Es fundamental tener una visión global de todas las implicaciones y derivadas que cada decisión que se toma en el desarrollo de laboratorio puede tener en la previsión de materiales, proceso de fabricación y escalado, equipos de fabricación y control, etc, y a partir de la integración de toda la información, apoyados por todas las herramientas digitales antes indicadas, ser capaces de defender la calidad del desarrollo, su optimización y anticipar los puntos más sensibles de las siguientes etapas del escalado y fabricación.
