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La investigación básica sobre estos heterociclos se ha centrado en la química redox no convencional

Síntesis y reactividad de heterociclos bioactivos

Rodolfo Lavilla. 
Universitat de Barcelona
01/02/2005
Los objetivos en este campo consisten en el estudio de nuevas vías de reactividad de heterociclos nitrogenados (especialmente azinas), así como la utilización de estas reacciones en procesos preparativos.
La química de las dihidropiridinas y de las sales de piridinio presenta varias facetas que la convierten en un tema de investigación básica con numerosas y atractivas aplicaciones. Por ejemplo, el par NADH/NAD+, una 1,4-dihidropiridina y una sal de piridinio respectivamente, son los cofactores de numerosas oxidoreductasas, y como tales han suscitado enorme interés en química bioorgánica.

En química médica, las dihidropiridinas presentan relevancia como antihipertensivos (bloqueadores de los canales del calcio, siendo la nifedipina el arquetipo de estos fármacos). Finalmente, estos sistemas heterocíclicos han tenido un impacto considerable en síntesis orgánica, como intermedios clave en la preparación de numerosos productos naturales, especialmente alcaloides.

La investigación básica sobre estos heterociclos se ha centrado en la química redox no convencional. Ello ha llevado a desarrollar reacciones de oxidación y reducción no-biomiméticas, en las que se generan enlaces. Estos procesos productivos se basan en la adición sobre la porción enamínica de las dihidropiridinas, para formar de modo oxidativo enlaces covalentes con átomos electronegativos (en contraposición con el proceso biomimético, dónde se lleva a cabo el proceso por transferencia de electrones). De esta manera se han preparado tetrahidropiridinas diversamente substituidas (incorporación de sustituyentes basados en O, N, S, X, P, etc.)

De modo complementario, se ha estudiado la reducción no-biomimética de sales de piridinio. Aquí se logra la formación de enlaces mediante la captura del radical intermedio producido en la transferencia de un electrón sobre la sal de piridinio, por adición sobre olefinas activadas. El proceso implica la inversión de polaridad en las sales de azinio, y permite la introducción de cadenas alquílicas funcionalizadas en la posición gamma, en un medio acuoso.

La amplia variedad de tipos estructurales accesibles mediante esta metodología implica, por una parte, la preparación de patrones de sustitución poco conocidos en estructuras heterocíclicas (generación de nuevos “scaffolds”) y, por otra, aporta las reacciones básicas para generar diversidad molecular sobre esas mismas estructuras. El desarrollo de estos conceptos puede llevarse a cabo mediante técnicas de química combinatoria.

Merecen atención preferente las reacciones multicomponente, dado que permiten obtener una considerable complejidad molecular partiendo de moléculas relativamente sencillas. Se exploran nuevas rutas sintéticas para la preparación de estructuras piperidínicas mediante reacciones multicomponente. En concreto se desarrollan dihidropiridinas y sales de piridinio como materiales de partida, dadas sus características nucleófilas y electrófilas, respectivamente.
Se trata de una familia de reacciones con amplio potencial en química combinatoria
Existe un gran interés en la industria farmacéutica sobre este tipo de procesos, ya que mediante una metodología unificada (variando el tipo de componentes individuales a reaccionar sobre la dihidropiridina en reacciones multicomponente) o bien, a partir de sustratos comunes (intermedios de reacción basados en dihidropiridinas en reacciones multigeneración) se puede acceder a un elevado número de estructuras con potencial actividad biológica, que finalmente conseguirían la funcionalización de todas las posiciones del anillo heterocíclico, partiendo de piridinas comerciales.

La interacción de la porción enamímica de las DHP’s frente a iminas (formadas “in situ” por condensación de una anilina con un aldehído), en un proceso catalizado por ácidos de Lewis, permite el acceso en un sólo paso sintético a estructuras de tipo benzonaftiridina.

Las reacciones multicomponente permiten obtener una considerable complejidad molecular partiendo de moléculas sencillas

Se ha comprobado la validez de esta propuesta, preparando varios compuestos de este tipo estructural. Se trata de un proceso estereocontrolado (estereoquímica cis para las posiciones de fusión), y altamente regioselectivo. La estereoselectividad con respecto al grupo unido al nitrógeno de tipo anilina es variable.

El disolvente de elección en estos procesos es el CH3CN, aunque se pueden llevar a cabo en H2O, empleando un surfactante aniónico (SDS), con excelentes rendimientos.

También se ha desarrollado una versión tetracomponente, en la cual la dihidropiridina se genera “in situ” por adición regioselectiva de un nucleófilo sobre la sal de piridinio. Ello aumenta las posibilidades de diversificación del proceso, y permite llevarlo a cabo con productos de partida más asequibles y estables.

En resumen, se trata de una familia de reacciones con amplio potencial en química combinatoria, que actualmente estamos explotando desde diversos puntos de vista (generación de librerías, “screening” de catalizadores, nuevos patrones de reactividad, procesos en fase sólida, etc.).

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