El papel del aceite de oliva en el tratamiento del cáncer de vejiga

España registra una de las incidencias más altas del mundo de cáncer de vejiga. La mayoría de tumores vesicales son diagnosticados cuando se encuentran en sus fases iniciales. En estos casos, para evitar la aparición de nuevos tumores, después de la extracción quirúrgica de las células tumorales se realiza un tratamiento con inmunoterapia, que consiste en la administración de una bacteria dentro de la vejiga, concretamente una micobacteria. Las micobacterias se caracterizan por tener una envuelta lipídica que dificulta su administración en soluciones acuosas en los pacientes con cáncer. Sin embargo, la administración de estas micobacterias en una emulsión en aceite de oliva se ha demostrado en estudios preclínicos que mejora su capacidad antitumoral.

El cáncer de vejiga, tras los tumores de pulmón, próstata y colorrectales, es el cuarto cáncer en incidencia en varones españoles. Según los últimos datos publicados por la Organización Mundial de la Salud, España registra una de las incidencias más altas del mundo en este tipo de cáncer. Se diagnosticaron 13.789 casos nuevos en 2012, 11.584 de los cuales fueron en hombres y 2.205 en mujeres (Globocan: Bladder cancer incidence and mortality, 2012). El principal factor de riesgo del cáncer de vejiga es el consumo de tabaco. Según la Asociación Española Contra el Cáncer, un 70-75% de los casos diagnosticados son atribuibles al tabaco (Asociación Española Contra el Cáncer, 2014).

El cáncer vesical, y en general todos los cánceres, tienen su origen en una o diversas disfunciones en los mecanismos de control del crecimiento celular. Consecuentemente, las células empiezan a crecer descontroladamente y sin límites, lo cual acaba generando una acumulación de células que acaba siendo un tumor. La mayoría de tumores vesicales son diagnosticados cuando se encuentran en sus fases iniciales, es decir, cuando los tumores se encuentran únicamente en las capas más superficiales de la vejiga, las más cercanas al lumen, donde se almacena la orina (ver figura 1a). Sólo un pequeño porcentaje de tumores se diagnostican en estadios más invasivos, en los que el tumor ocupa capas más internas de la vejiga (ver figura 1a).

Después de la extracción quirúrgica de las células tumorales, en el caso particular de los tumores no invasivos (los que afectan solo a la superficie), se realiza un tratamiento con inmunoterapia, en vez de otros tratamientos más conocidos como son la quimioterapia y la radioterapia. En concreto, el tratamiento consiste en la administración de una bacteria dentro de la vejiga mediante un catéter, repetidas veces durante los meses posteriores a la extracción del tumor (ver figura 1b). La administración de esta bacteria evita la aparición de nuevos tumores e impide que, en el caso de que aparezcan nuevos tumores, estos sean más agresivos. La bacteria que se utiliza es Mycobacterium bovis BCG.

La historia de la BCG se origina hace unos 100 años. En aquella época la tuberculosis era un problema para la salud humana a nivel mundial. En el año 1908, el médico Albert Calmette y el veterinario Camille Guérin, con el fin de encontrar una vacuna para la enfermedad tuberculosa, empezaron a cultivar la bacteria causante de la tuberculosis en vacas: el patógeno Mycobacterium bovis. Tras trece años de cultivos sucesivos en el laboratorio descubrieron que la bacteria que tenían en sus cultivos había perdido su capacidad de causar la enfermedad, es decir, ya no era patógena sino que era una bacteria atenuada; en ese momento se propuso utilizar esta nueva bacteria como vacuna para la tuberculosis. En honor a los investigadores que la obtuvieron la denominaron ‘Bacilo de Calmette y Guérin’, o lo que es lo mismo: BCG (ver figura 2).

Años antes de la obtención de la BCG, el Dr. Coley, un médico que trataba a pacientes de cáncer, observó que algunos de sus pacientes se habían curado después de un episodio febril. Esto le hizo pensar que el hecho de que los pacientes hubieran estado en contacto con bacterias causantes de la fiebre les había curado de cáncer. Así, desarrolló una terapia para los pacientes de cáncer consistente en la administración de bacterias muertas y, con esta nueva terapia, que más tarde se conocería como inmunoterapia, consiguió exitosamente curar a algunos pacientes con tumores inoperables (Coley, 1910).

Ya en aquellos años se intentó también utilizar BCG en el tratamiento de algunos tumores aunque la aparición posterior de otras terapias, como las eficaces quimioterapia y radioterapia, hizo abandonar estos estudios. En los años 70, sin embargo, el urólogo canadiense Álvaro Morales publicó sus buenos resultados sobre el uso de la BCG en pacientes de cáncer de vejiga y, desde entonces, la BCG se utiliza para el tratamiento de este tipo de cáncer.

La BCG frena el crecimiento descontrolado de las células del tumor y, además, activa el sistema inmunológico del paciente generando una respuesta en el cuerpo humano que ayuda a luchar contra el tumor. Si bien efectiva, la BCG en el tratamiento del cáncer de vejiga provoca algunos efectos secundarios en el paciente que pueden resultar graves (ver figura 2). En algunos pacientes se ha descrito una infección por BCG en el caso de que la bacteria, en vez de quedar retenida dentro de la vejiga, haya pasado a la circulación sanguínea del paciente tras un problema en el proceso de administración.

El tratamiento actual con el uso de la BCG puede mejorarse de dos maneras distintas: 1) disminuyendo los problemas secundarios que puede ocasionar, como los casos de infecciones; y/o, 2) optimizando su administración en el paciente, para mejorar su eficacia.

1) Para evitar el problema de las infecciones causadas por BCG, numerosos laboratorios han intentado utilizar, por ejemplo, extractos de BCG o BCG muerta, pero se ha demostrado que es necesario que la bacteria esté viva para que sea totalmente eficaz (Secanella-Fandos et al., 2014). Otra estrategia alternativa es el uso de bacterias similares a BCG pero que sean incapaces de causar enfermedad en humanos. Siguiendo esta última estrategia, nuestro grupo descubrió recientemente la capacidad antitumoral de Mycobacterium brumae. M. brumae es también una micobacteria como BCG, pero a diferencia de BCG que en su origen derivó de un patógeno, como hemos explicado anteriormente, el hábitat natural de M. brumae es ambiental. Fue descubierta en muestras de suelo y en el agua del río Llobregat (Barcelona) en 1993 (Luquin et al., 1993). Desde entonces no se han descrito casos de infección ni en humanos ni en animales debidos a M. brumae.

M. brumae, en estudios en el laboratorio, demuestra tener similar capacidad a BCG, tanto de frenar el crecimiento tumoral como de estimular el sistema inmunológico (Noguera-Ortega et al., 2016). Así, M. brumae se plantea como una buena alternativa para evitar los problemas de la BCG.

2) Con el fin de mejorar la actividad antitumoral de estas bacterias, se puede plantear una mejora en el sistema de administración dentro de la vejiga. Las micobacterias se caracterizan por tener una envuelta lipídica que recubre las células y que les proporciona una naturaleza altamente hidrofóbica (ver figura 3a). Cuando las micobacterias se encuentran en líquidos acuosos tienden a formar agregados, de la misma forma que el aceite mezclado con agua tiende a agruparse en gotas más grandes (ver figura 3b). La BCG se introduce en la vejiga de los pacientes con cáncer en un líquido acuoso y, por tanto, forma agregados. Se ha demostrado que cuando se forman agregados disminuye la capacidad antitumoral del BCG (Ratliff et al., 1994). Es fácil pensar que el hecho de agregarse o formarse grumos dificulta la interacción con las células del sistema inmune del paciente. En nuestro laboratorio pensamos que disminuir la formación de agregados, encontrando un sistema en el que las bacterias estén más disgregadas, podría mejorar su capacidad antitumoral. Una posible formulación serían las emulsiones, puesto que se sabe que las emulsiones aceite-agua tienen, por un lado, un efecto activador del sistema inmunitario y, por otro, pueden tener un efecto en la disminución del tamaño de los agregados.

Se prepararon en nuestro laboratorio emulsiones de las micobacterias en diferentes aceites: aceite de oliva, aceite mineral, aceite de soja y en un lípido que recibe el nombre de escualeno, que se utiliza ya en la formulación de vacunas y es uno de los componentes minoritarios del aceite de oliva virgen. Con estas preparaciones se estudió si se formaban agregados más pequeños de las micobacterias y si éstas seguían manteniendo sus propiedades anticancerígenas.

No todas las emulsiones consiguieron disgregar los grumos de micobacterias. Aquellas que no cumplieron este primer requisito se descartaron en esta primera fase del estudio (ver tabla 1). Así que sólo se continuó con las emulsiones de micobacterias en aceite mineral y en aceite de oliva.

Posteriormente, se realizaron estudios de la capacidad antitumoral de las micobacterias emulsionadas en estos dos aceites en comparación con las micobacterias en su formulación habitual. En este caso, se observó que las micobacterias emulsionadas en aceite de oliva demostraron una mayor capacidad de estimular la respuesta inmunológica que las micobacterias no emulsionadas (ver tabla 1). Recuérdese que estamos hablando de inmunoterapias, con lo cual es muy importante que se observe este efecto inmunoestimulador. Por tanto, para los siguientes estudios realizados se continuó solamente con las micobacterias emulsionadas en aceite de oliva.

Los estudios preclínicos se realizaron en el modelo de cáncer de vejiga en ratón (in vivo). En estos experimentos se observó que todos los animales con cáncer de vejiga que fueron tratados con M. brumae emulsionado en aceite de oliva conseguían sobrevivir. Estos resultados mejoraban el tratamiento utilizado habitualmente: sobrevivieron el 65% de los animales tratados con el BCG en solución acuosa (ver tabla 1). Cabe destacar que nunca antes en este modelo animal de la enfermedad se había conseguido mejorar el tratamiento con BCG, utilizando una bacteria no patógena.

Finalmente, se estudiaron las características físico-químicas de la emulsión en aceite de oliva de las micobacterias. Es sabido que lo primero que tiene que pasar para que la BCG pueda hacer su acción antitumoral en los pacientes es que tiene que haber un contacto físico entre la micobacteria y las células que recubren la superficie interna de la vejiga (ver figura 1b). Hay una serie de factores que influyen en que esta interacción se produzca en mayor o menor intensidad, fuerza y/o rapidez. En primer lugar, la capa superficial de la vejiga tiene una carga negativa, por lo que la interacción entre ella y la micobacteria se verá favorecida si tienen cargas opuestas. Se ha estudiado la carga de las micobacterias en su formulación habitual y cuando están emulsionadas en aceite de oliva, y se ha observado que la interacción se vería favorecida cuando las bacterias están en aceite de oliva (ver tabla 1). En segundo lugar, es necesario que la bacteria contacte con una proteína de la superficie de las células de la vejiga llamada fibronectina. Nuestros estudios confirman que el hecho de tener las micobacterias emulsionadas en aceite de oliva no solo no dificulta la interacción con la fibronectina, sino que la favorece (ver Tabla 1). Por tanto, a priori todo indica que en los primeros pasos, para que la micobacteria ejerza su capacidad antitumoral, estarían favorecidos cuando están emulsionadas en aceite de oliva.

• Las micobacterias emulsionadas en aceite de oliva forman agregados más pequeños que cuando están en soluciones acuosas.
• Las micobacterias emulsionadas en aceite de oliva son capaces de activar más el sistema inmunológico que cuando están en soluciones acuosas.
• Los estudios preclínicos demuestran que el tratamiento con M. brumae emulsionado en aceite de oliva consigue que sobrevivan todos los animales con cáncer de vejiga.
• El estudio de las características de la micobacteria emulsionada en aceite de oliva indica que la emulsión favorecería la interacción entre la micobacteria y la superficie de la vejiga.

Referencias bibliográficas

• Asociación Española Contra el Cáncer (2014). Disponible en: https://www.aecc.es/ [Acceso 14 de octubre de 2016].
• Coley, W. B. (1910). The Treatment of Inoperable Sarcoma by Bacterial Toxins (the Mixed Toxins of the Streptococcus erysipelas and the Bacillus prodigiosus). Proc. R. Soc. Med. 3, 1–48.
• GLOBOCAN: Bladder cancer incidence and mortality (2012). World Heal. Organ. Disponible en: http://globocan.iarc.fr/Default.aspx [Acceso 14 de octubre de 2016].
• Luquin, M., Ausina, V., Vincent-Levy-Frebault, V., Laneelle, M. A., Belda, F., Garcia-Barcelo, M., et al. (1993). Mycobacterium brumae sp. nov., a Rapidly Growing, Nonphotochromogenic Mycobacterium. Int. J. Syst. Bacteriol. 43, 405–413.
• Noguera-Ortega, E., Secanella-Fandos, S., Eraña, H., Gasión, J., Rabanal, R. M., Luquin, M., et al. (2016). Nonpathogenic Mycobacterium brumae Inhibits Bladder Cancer Growth In Vitro, Ex Vivo, and In Vivo. Eur. Urol. Focus 2, 67–76.
• Ratliff, T. L., Ritchey, J. K., Brandhorst, J., and Hanna, M. G. (1994). Time-dependent aggregation of reconstituted BCG vaccine. J. Urol. 152, 2147–50.
• Secanella-Fandos, S., Noguera-Ortega, E., Olivares, F., Luquin, M., and Julián, E. (2014). Killed but metabolically active Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin retains the antitumor ability of live bacillus Calmette-Guérin. J. Urol. 191, 1422–1428.