Producción de una bolsa de plástico

La cantidad y variedad de sistemas de un solo uso disponibles en el mercado para aplicaciones de I+D y producción de la industria biofarmacéutica no ha dejado de aumentar en los últimos diez años. La tasa de crecimiento anual alcanzó el 35% en 2009, principalmente a causa de la demanda de productos utilizados en el procesamiento upstream.

La mayor parte de las tecnologías monouso o desechables están basadas en piezas fabricadas en plástico, sin intención de reutilizarlas. Esta tendencía empezó en 1953, cuando Fenwal Laboratories (actualmente Fenwal Blood Technologies, de Illinois) introdujeron la primera bolsa de plástico para sangre. En los años sesenta llegaron al mercado botellas, matraces, placas de Petri y placas de 96 pocillos hechas de plástico. A comienzos de los setenta, Knazek y su equipo desarrollaron el primer biorreactor de fibra hueca y demostraron que se pueden cultivar células de mamíferos a altas densidades celulares en condiciones similares a in vivo; con ello sentaron las bases para la producción in vitro de anticuerpos terapéuticos y de diagnóstico a escala de mligramos, que se hicieron populares en los años ochenta. También a mediados de los setenta, Nunc y Bioferon (ahora Rentschler) empezaron a fabricar CellFactories de poliestireno con múltiples bandejas, que se utilizan principalmente para el cultivo de células adherentes de mamíferos. En los años noventa, las CellFactories sustituyeron a productos tales como las botellas de cultivo rotatorias en la fabricación de vacunas BPF (GMP).

Los usuarios de hoy pueden elegir entre una gran selección de productos suministrados por una amplia gama de proveedores. La mayoría de los productos monouso se encuentran en procesos en los que los productos finales son medicamentos bioterapéuticos basados en proteínas procedentes de células de mamíferos. Con el amplio espectro de componentes, sensores y bombas de un solo uso disponibles en la actualidad, ahora es factible el procesamiento primario de volúmenes de cultivo de hasta 2 metros cúbicos con instrumentos monouso. La gama de opciones incluye biorreactores con agitación para mezclar materiales (el biorreactor con agitación de GE Healthcare y la Biostat CultiBag RM de Sartorius Stedim Biotech) así como biorreactores de tanque agitado de un solo uso, disponibles en varias versiones (por ejemplo, los tanques de plástico rígido de Mobius CellReady, UniVessel SU y CelliGEN BLU y sistemas de bolsa flexible de S.U.B., Biostat CultiBag STR y XDR Bioreactor). El tamaño, el principio de funcionamiento y mezclado, así como la instrumentación, varían de un sistema a otro y todos ellos tienen su propia dinámica de fluidos. Para los pasos repetitivos (mezclado, almacenamiento, manipulación del material, producción del inoculante, fermentación y separación de biomasa) se han combinado equipos básicos de operación para crear plataformas de procesos. Estas plataformas son implementaciones técnicas que combinan una secuencia bien definida de procesos o de pasos de un proceso. Varias de estas plataformas están disponibles ahora para producción de medios, fermentación y separación de biomasa. El tamaño de los sistemas varía, así como el número y la secuencia de los pasos del proceso.

Existen limitaciones técnicas al despliegue de tecnologías de un solo uso en los procesos upstream, debidas a los plásticos que están contenidos en los productos. La lista de limitaciones incluye la estabilidad, el espectro de aplicaciones, el escalado y el manipulado. Los límites de tamaño actuales, desde la perspectiva del usuario, están en la banda de los 1.000 -2.000 litros para volúmenes de bolsa y de 30 pulgadas (76 centímetros) para los cartuchos de filtro, a pesar de que los proveedores ofrecen sistemas de bolsas más grandes (hasta los 5.000 litros). Por encima de estos umbrales, los usuarios instalan actualmente múltiples sistemas en paralelo cuando necesitan incrementar la capacidad. Sondeos recientes de Aspen Brook Consulting indican que el 80% de los usuarios consideran adecuada esta metodología.

A pesar del hecho de que la creciente implantación de sistemas de un solo uso en el procesamiento upstream ha conducido al desarrollo de sistemas similares para los procesos downstrean, estos últimos no suponen un factor tan significativo como los sistemas primarios. Los pasos básicos de procesamiento secundario utilizados en la fabricación de productos biofarmacéuticos incluyen técnicas convencionales de filtrado y cromatografía, además de desarrollos recientes tales como la filtración/absorción funcional y tecnologías de modo mixto. El término modo mixto hace referencia a un mecanismo de retención múltiple que forma la base de las interacciones entre el objetivo y absorbente. En cambio, el proceso de rellenado para el producto final formulado en la producción biofarmacéutica normalmente conlleva transferencia convencional de fluido, con o sin liofilización final. Los métodos más adecuados para el aislamiento y purificación del producto se seleccionan de entre la serie existente de operaciones básicas y se combinan para formar una secuencia. La secuencia y calidad de los métodos elegidos varía en función de las propiedades y requisitos de calidad del producto que se va a purificar.

Como sucede en los procesamientos primarios, las tecnologías de un solo uso ofrecen una serie de ventajas con respecto a los sistemas reutilizables convencionales:

1. menor coste de inversión

2. Plazos más cortos para el desarrollo e implantación

3. Menor capacitación y trabajo de mantenimiento

4. Mayor flexibilidad.

No obstante, queda más trabajo por hacer en el procesamiento secundario. Los mezcladores desechables con capacidades de hasta 1.000 litros y las versiones desechables de los sistemas convencionales de microfiltración (0,1/0,2 µm) y filtración profunda ya se han hecho un lugar en la industria, pero la ultrafiltración sigue siendo un obstáculo. Los sistemas de cromatografía son una historia completamente distinta. El coste de los geles de cromatografía contrarresta las ventajas de las columnas pre-empaquetadas y listas para su uso (es decir, mayor flexibilidad y reducción del tiempo y el esfuerzo necesarios). Actualmente, los sistemas de cromatografía desechables no son una opción atractiva para procesos que implican recogida y purificación frecuentes en columnas que tienen una larga vida útil. Se están realizando esfuerzos para desarrollar tecnologías de un solo uso que mejoren el rendimiento del proceso y reduzcan costes. Un ejemplo es el uso de absorbentes de modo mixto y cromatografía secuencial. El objetivo es reducir el consumo de medio de la cromatografía desarrollando una nueva selectividad en la captura de la proteína e incrementando la eficiencia de consumo.

El lento ritmo de progreso en la cromatografía ha conducido al desarrollo de técnicas de purificación alternativas. La filtración funcional usando adsorbentes de membrana combina las ventajas de la filtración y las superficies funcionales de un solo uso, especialmente las que tienen propiedades de afinidad e intercambio de iones, diseñadas desde el primer momento como sistemas de un solo uso. Sin embargo, según Detlef Eisenkrätzer, de Roche, uno de los mayores impedimentos a la implantación de tecnologías de un solo uso es la falta de alternativas de bajo coste a las columnas reutilizables de cromatografía de afinidad.

En términos de funcionalidad en la monitorización y automatización de los procesos, los sistemas de un solo uso no están aún plenamente a la par con su competencia. Se suministran con sensores in situ y ex situ. Los sensores in situ, que entran en contacto con el medio de cultivo, tienen que poderse esterilizar. Los sensores ex situ —que pueden estar basados en una tecnología óptica no invasora, en la que los sensores recogen datos a través de ventanas transparentes, o ser sensores convencionales situados en una muestra de flujo más allá de barrera estéril— no requieren esterilización.

Hay varios sistemas para detector variables del proceso, tales como presión, temperatura y, hasta cierto punto, pH y pO2, por lo que la detección de estas variables no supone ningún problema. Sin embargo, la selección del instrumental para el análisis de otros parámetros del proceso se limita a sistemas que ofrecen los proveedores para la integración en su propio producto. En la práctica esto significa que la selección del proveedor del sistema de un solo uso determina el tipo de instrumental para análisis disponible.

La caracterización y estandarización de procesos de los sistemas de un solo uso sigue siendo inadecuada, tanto en los procesamientos primarios como en los secundarios. Otras limitaciones de los sistemas de un solo uso están relacionadas con la presión, el caudal, la fuerza centrífuga, temperatura y velocidades de separación de O₂/CO₂. La lista de restricciones incluye también la limitada variedad de lixiviables y extraíbles, límites de tamaño, el mayor coste de los consumibles, problemas de seguridad de suministro y la carencia actual de sensores de automatización. Además, la correcta implantación de las tecnologías de un solo uso depende también de los cambios y nuevos métodos de diseñar los sistemas, de la capacitación de los empleados, la garantía de calidad y los flujos de producción, todo lo cual hay que tener en cuenta desde la fase de desarrollo.

A pesar de todo esto, los productos que ya están disponibles en el mercado, cuando se utilizan y manejan adecuadamente, proporcionan una vía hacia un desarrollo y producción más pequeños, baratos, verdes, seguros y rápidos; lo que explica sin duda por qué han logrado estos sistemas una posición firme en los principales pasos de los procesos de fabricación pequeña y media escala de productos biofarmacéuticos y biosimilares, especialmente en los procesamientos primarios. Reducen los ciclos de desarrollo y el tiempo de llegada al mercado de los nuevos productos bioterapéuticos, tales como anticuerpos y vacunas de uso veterinario y humano. “Creemos que el potencial de estas aplicaciones, especialmente en la fabricación de vacunas, es muy significativo: pequeños volúmenes, producción en lotes, necesidades de flexibilidad en la fabricación y riesgo de contaminación cruzada. Es un área en la que las tecnologías de un solo uso pueden mostrar todas sus ventajas”, afirma el doctor Karsten Behrend de M+W Process Industries. La mayoría de los fabricantes de productos bioterapéuticos (especialmente los productores con subcontrata) despliegan sistemas de un solo uso siempre que pueden. La lista de compañías en la región germano parlante incluye a Baxter Austria, Boehringer Ingelheim (Alemania), Hoffmann La-Roche Alemania y Suiza, Merck Serono Alemania y Suiza, Novartis Suiza y Austria, Rentschler y Werthenstein BioPharma.

Por regla general, los sistemas híbridos de producción siguen siendo la norma en estas compañías en las que los sistemas de un solo uso se combinan con los convencionales, hechos de cristal o acero inoxidable. Sin embargo, existen planes para introducir líneas de producción totalmente basadas en sistemas de un solo uso. Los creadores y fabricantes globales están incluidos en esta tendencia general hacia los sistemas de un solo uso. GE Healthcare, Merck Millipore y Sartorius Stedim Biotech son los que tienen actualmente un catálogo más amplio, pero hay muchas cosas en proceso de desarrollo y producción. Están entrando en el mercado algunas firmas nuevas, pero los expertos creen que el mercado se asentará en los próximos años. Tendrán ventaja las compañías que tengan un amplio catálogo de productos y sean capaces de garantizar su soporte al usuario a lo largo de todo el proceso.

El diseño de las instalaciones, el manipulado y la eliminación de residuos son los retos principales para los usuarios cuando cambian a sistemas de un solo uso. El diseño de las instalaciones se rige por las normas de la compañía y los requisitos legales. El riesgo potencial de contaminación del ingrediente activo es la consideración principal. La calidad del diseño de la sala blanca y los sistemas asociados de climatización tienen que cumplir normativas estrictas. Además del importe de la inversión inicial, el factor de costes operativos continuos no es trivial en absoluto.

Los sistemas de un solo uso normalmente conllevan una cantidad significativa de intervención manual. El nivel de automatización en estos sistemas suele ser menor que el de los sistemas convencionales correspondientes. El paquete completo utilizado para un paso del proceso se monta con frecuencia a partir de componentes individuales. En algunas aplicaciones (por ejemplo, cuando involucran sustancias u organismos peligrosos con alto potencial de riesgo), hay que verificar la integridad de todo el sistema antes de su puesta en funcionamiento. “La mayoría de los sistemas desechables se fabrican manualmente y es muy difícil o imposible verificar su integridad en las instalaciones del usuario. El cliente no tiene forma de determinar, por ejemplo, si los sistemas desechables han sufrido daños en la cadena de transporte o durante su manipulación in situ. Problemas de esta naturaleza podrían conducir en último término a fugas y contaminación o pérdida real del producto. Debido a las posibles pérdidas que esto implica, los usuarios pueden descartar desde el primer momento los sistemas desechables”, explicó Jens Kubischik de Pall GmbH Life Sciences. “Por esa razón, es absolutamente esencial crear un relación entre el proveedor y el usuario que esté basada en la confianza mutua y que se refuerce con la transparencia del proceso de producción y auditorías de verificación”.

La eliminación de residuos es otro aspecto importante de las tecnologías de un solo uso en la fabricación de productos biofarmacéuticos. Dado que estos sistemas contienen con frecuencia mezclas, la separación y selección de materiales se convierte en un grave problema. La lista de materiales afectados incluye piezas metálicas y una gran variedad de plásticos.

En algunas aplicaciones, todos los pasos del proceso están basados en sistemas monouso, y cuando es así, el volumen de residuos puede ser muy considerable. Las bolsas, tubos, filtros, etcétera, que se acumulan pueden estar contaminados por organismos o productos químicos que plantean un riesgo medioambiental. Estos elementos requieren tratamiento previo antes de su eliminación. Los plásticos residuales se suelen incinerar y a veces se depositan en un lugar para basuras.

Actualmente sólo se dispone una gama limitada de sistemas para desmenuzar y compactar grandes volúmenes de residuos. Prácticamente no hay ningún sistema en el mercado para la desactivación/descontaminación de residuos y además no hay forma de separar y clasificar localmente las mezclas para su reciclado. En consecuencia, es necesario un costoso y elaborado sistema logístico, lo que puede contrarrestar las ventajas de las tecnologías de un solo uso en los procesos. Este es un problema importante que requiere soluciones innovadoras. Será necesario que las estrategias de flujo de materiales formen parte del plan general desde el principio. Otras industrias que se enfrentan a problemas similares, como las de procesado de alimentos, están abordando actualmente el problema y sería posible adaptar esas soluciones al sector biotecnológico.

Cabe esperar una desaceleración del crecimiento del mercado de sistemas desechables utilizados en la fabricación de productos terapéuticos basados en proteínas. No obstante, si continúa el trabajo de desarrollo, estarán más cerca de convertirse en realidad los productos necesarios para sistemas completos de producción de un solo uso y la “fábrica desechable en una caja”. “Existe ya la idea de una fábrica de vacunas basada en recipientes de un solo uso que puede enviarse a cualquier lugar del mundo en un espacio de tiempo muy corto para producir vacunas (suponiendo siempre la existencia de personal cualificado)”, comentó la profesora Regine Eibl de la Universidad de Ciencias Aplicadas de Zurich (ZHAW).

Probablemente veamos también nuevas aplicaciones de biorreactores de un solo uso en la producción de productos microbianos nicho, para las metodologías de fabricación que impliquen algas y para productos de la industria farmacéutica, alimentaria y de cosméticos que estén basados en células vegetales en suspensión, cultivos de raíces capilares y tejido mesenquimal. “Ya se ha instaurado una gran cantidad de implementaciones basadas al 100% en SUS para procesos de fermentación que conllevan cultivos de células animales, y hay más en camino”, dijo Detlef Eisenkrätzer de Roche. La última generación de productos bioterapéuticos tendrá una influencia decisiva en el futuro desarrollo de la tecnología de un solo uso. Eibl está convencida de que la medicina personalizada, especialmente la producción de terapias celulares usando células madre y T, será posiblemente una de las aplicaciones más prometedoras en el futuro para la tecnología de un solo uso. Las terapias celulares están consideradas generalmente como un importante segmento de producto en la medicina personalizada. Desde los años noventa se están abriendo camino en el mercado productos para la medicina regenerativa (piel, cartílago y hueso), y la primera vacuna a medida (específica para una persona) para tratar el cáncer de próstata recibió a aprobación de la FDA en abril de 2010. En comparación con las técnicas establecidas de fabricación de productos terapéuticos de proteína, la terapia celular está aún en mantillas y será absolutamente esencial para su éxito comercial la creación de equipos innovadores y de nuevas tecnologías. Teniendo en cuenta los requisitos del producto y la forma en que se utilizan dichos productos, no hay alternativa a los sistemas de un solo uso. Actualmente más de 200 terapias celulares para medicina de trasplante, cáncer y terapia del sida se encuentran en la fase de pruebas clínicas. Esto supone una gran oportunidad no sólo en el campo de la medicina, sino también para las tecnologías monouso.

Este informe de tendencias está basado en una exhaustiva actualización publicada por el Grupo de Trabajo para Tecnologías de Un Solo Uso de Dechema. Entre otras cosas, la actualización proporciona información sobre fabricantes, junto a una gran cantidad de detalles sobre los productos y componentes disponibles. El informe estará disponible en inglés antes de la celebración de Achema 2012.